Sau khi chiến thắng Gozer cách đây năm năm, đội Ghostbusters đã rút lui và ngừng hoạt động. Tuy nhiên, khi Dana gặp phải các vấn đề ma quỷ một lần nữa, họ đã phải rời góc nghỉ hưu để giúp đỡ cô cùng nhau. Đứng trước mối đe dọa huyền bí mới đang đe dọa thành phố New York, họ lại phải bắt tay vào công việc chống lại sự hỗn loạn và nguy hiểm từ thế giới siêu nhiên.