Phim "Nguyền Rủa Chuck" đi sâu vào cuộc đời của Charlie Logan (Dane Cook), anh chàng đẹp trai nhưng mang trên mình một lời nguyền kỳ lạ. Mỗi khi anh quen được một cô gái, chỉ cần chúng yêu chiều anh một đêm, sáng hôm sau lại biến mất, để rồi cô ấy tìm được người đàn ông mơ ước. Tuy nhiên, Charlie không chịu mắc kẹt trong lời nguyền đó, mà thậm chí còn tận dụng nó để thỏa sức phiêu lưu. Mọi thứ thay đổi khi anh gặp được Cam (Jessica Alba), cô gái đáng yêu và hồn nhiên, nhưng cũng đầy tai nạn. Không chỉ khiến cho Charlie phải đau đầu vì những rắc rối mà còn làm cho trái tim anh bật đập khiến anh muốn giữ mãi. Charlie quyết tâm không để Cam ra đi như bao phụ nữ khác, mà muốn giữ lấy tình yêu đó, bước vào cuộc đời mới, đầy dở khóc dở cười.