Chương cuối cùng của Tiến sĩ Hannibal Lecter Băng giới, người biết cách tàn sát kẻ giết người, đưa chúng ta đến Ý nơi ông hiện đang làm việc như một người quản lý tại một bảo tàng. Clarice Starling, đại diện của F.B.I. (Julianne Moore) được giao nhiệm vụ bắt giữ một kẻ giết người hàng loạt, nhưng khi một trong những đồng nghiệp của cô bị khống chế, cô phải tham gia vào một cuộc phẫu thuật quan trọng do Cục chỉ định. Mọi chuyện trở nên phức tạp hơn khi Paul Krendler (Ray Liotta), một quan chức cấp cao, cố gắng can thiệp vào công việc của cô. Trong khi đó, Mason Verger (Gary Oldman), một trong những nạn nhân của Lecter, đang âm mưu trả thù và muốn dùng Starling để thu hút Lecter ra khỏi bóng tối. Lecter, thông qua một ghi chú bí ẩn, đã cho Starling biết rằng ông đang sống tại Ý. Cô yêu cầu cảnh sát theo dõi và bắt giữ ông, nhưng một nhóm cảnh sát tham nhũng đã tiết lộ vị trí của ông cho Verger trong hy vọng nhận được phần thưởng lớn. Khi kế hoạch lộ rõ, Verger bắt Starling làm con bài trong trò chơi của mình, khiến Lecter quay trở lại Hoa Kỳ và hai kẻ thù lại bắt đầu một cuộc đua nguy hiểm để tìm và bắt giữ Lecter.