Một thị trấn nhỏ nằm ở vùng miền Tây đang rơi vào tình trạng hỗn loạn khi một tay trùm xe lửa ganh đua muốn chiếm đoạt vùng đất Sweetwater nơi được dẫn đường bằng đường sắt, và đã thuê một đội sát thủ để loại bỏ gia đình Brett McBain khỏi thị trấn. Sau cái chết của McBain, cô vợ mới cưới Jill trở thành người thừa kế toàn bộ tài sản của gia đình. Cheyenne cùng với một anh chàng bí ẩn tên Harmonica đã tự đồng ý bảo vệ Jill khỏi sự trừng phạt của tay trùm tàn độc. Tuy nhiên, bí ẩn về anh chàng Harmonica càng trở nên phức tạp hơn khi hắn vô tình dính líu vào cuộc chiến tranh giữa Jill và chủ nhân đường sắt độc ác và tham lam.