Trong bối cảnh đầy kịch tính của thành phố New York đang chìm trong biển lửa và khói, bộ ba Chris Redfield, Leon Scoot Kennedy và Rebecca Chambers bước vào cuộc chiến sinh tử chống lại cuộc tấn công khủng bố sinh học của Glenn Arias. Những con zombie hung dữ không ngừng tấn công, cùng với những sinh vật đột biến quái dị bắt đầu dấy lên nỗi kinh hoàng trong lòng người dân. Họ không chỉ đối diện với sự nguy hiểm từ bên ngoài, mà còn phải đấu tranh với âm mưu phá hoại và tham vọng đen tối của Glenn Arias. Sứ mệnh ngăn chặn cuộc tấn công này không chỉ là để bảo vệ New York mà còn là để ngăn chặn một thảm họa toàn cầu. Nhưng liệu bộ ba hùng mạnh của họ có đủ mạnh mẽ để đánh bại kẻ thù đầy tàn bạo này hay không? Sự sống còn không chỉ là việc chiến đấu với những sinh vật quái dị, mà còn là việc đương đầu với bản năng sinh tồn và những quyết định đầy nghiệp vụ trong thế giới đen tối của Resident Evil: Vendetta.